人類乳突病毒(HPV)
03最親密又可怕的肌膚之親……淺談人類乳突病毒
2018-03-31
    湯姆克魯斯的各種不可能的任務-----談HPV進入人體細胞後的各種接觸、控制、複製、破壞及毀滅的流程
 眼看三步一站、五步一哨、到處機關重重,防禦固若金湯的指揮總部,不要說任何人進來就插翅難飛,就算一隻迷途的蟑螂也隨時會被各種角度隱藏雷射殺的遍甲不存,可是藝高人膽大的湯姆克魯斯,卻能在極度精巧的計算中,一步一步迅速到位的拆解橫在目標前的所有機關與障礙,讓原本無懈可擊的最高級保護系統瓦解。現實中的HPV病毒就可以以極端精緻手腕,去破壞正常細胞的所有安全保護機制,完全躲過細胞的正常防禦,而且不會像一般細菌坐大時一樣傻呼呼地力拔山兮氣蓋世,直接正面破壞細胞,非但引發白血球防禦系統瘋狂追殺更難逃鋪天蓋地抗體的追殺。這個HPV就是湯姆克魯斯,而這個原本堅不可摧指揮總部就是細胞。

    HPV在進入宿主子宮頸基底膜細胞之後,便會脫去病毒外殼蛋白質,並把它的DNA移 至宿主細胞的細胞核中,以游離的方式存在,並利用病毒本身的早發性蛋白E1及E2,隨著宿主DNA一同進行複製一旦病毒的人體接觸到表皮的最基底層(正常無損壞的皮膚因有角質層阻擋病毒無法入侵),它會釋出E6、E7蛋白結合基底層細胞膜讓病毒可以進入到細胞內大鬧天宮,包括結合病毒DNA嵌入苦主細胞的DNA強迫人類的細胞去替病毒瘋狂工作(不正常的細胞分裂)並且生出一大堆病毒(複製)而且還幫病毒做衣服(外套蛋白)控制,最後還下令細胞瓦解讓這些複製的徒子徒孫可以到別的地方去侵害擄掠其他地方(傳播感染)。如果是菜花或是扁平疣固然討厭到處亂長,但它們究竟不會鑿船自沉,但是HPV癌症病毒就會讓細胞瘋狂不但不受身體免疫系統的約束,同時也不受HPV癌症病毒控制,最後一發不可收使變成癌症導致宿主死往。一旦進入癌前病變(子宮頸上皮內贅瘤,CIN;鱗狀 上皮內病變,SIL)而發展,病毒的E6/E7致癌基因改變轉錄(transcription)調節,結果基因體不穩(genomic instability),導致從活化感染進入細胞轉形過程,而邁向癌化。

    病毒攻擊宿主鱗狀上皮的幹細胞,進入細胞內有3段生活史:(1) 病毒DNA保持在細胞核內、染色體外,環狀游離基因DNA (episome),與 宿主細胞同時複製,就是潛在感染(latent infection);(2) 由潛在感染轉為活化感染(productive infection),組合 為完整性具有感染能力的病毒粒子;(3) 病毒DNA嵌入 (integration)宿主細胞基因體,就是乳突病毒感染合併的惡性轉形。

    HPV病毒基因組可分為早期轉錄區共含六個,分別為E1、E2、E4、E5、E6、E7掌管繁殖功能及晚期轉錄區共含兩個基因L1、L2晚期基因控制外殼構造,另外有一個非轉錄區。早期基因被用來做病毒基因的複製,早開啟讀碼框轉譯出蛋白質、干擾宿主基因體來製造新病毒DNA;其功能如下:E1 與 E2參與病毒DNA複製 (replication);E2負責病毒基因表現(expression);E4負責病毒組合(assembly);只在高危險群high-risk HPV, E5、E6與E7感染表皮細胞導致不死化(immortalization) 與惡性轉形(transformation)。E6與E7致癌蛋白質並不呈現有內部酵素活性,而是表達的蛋白質直接或間接反應作用於細胞內的抑癌蛋白質(p53、pRb)。晚期基因L1及L2基因主要在轉譯病毒包膜結構蛋白用來製造結構蛋白。晚期開啟讀碼框只在病毒DNA重複製出蛋白質後活化才轉譯出病毒外套蛋白質。

    而其中E6和E7兩個早期基因被認為和導致子宮頸癌最有關係,他們抑制了p53以及Rb兩個腫瘤抑制基因,分別與腫瘤抑制基因p53 及Rb腫瘤抑制蛋白結合,使其抑制細胞增殖的功喪失,E6與E7 基因會干擾正常細胞複製的周期,並能, 進而導致細胞大量增生。P53蛋白能夠阻止細胞成長以及在細胞DNA損壞時,產生細胞瓦解,而E6基因可以使P53蛋白失去功能E6病毒基因是藉由不活化P53連接酶而導致體蛋白的毀壞,E6病毒藉著與P53結合使細胞免於自然凋零而死亡,並且促進E6基因結合P53蛋白使它失去功能,避免讓細胞自我瓦解死亡,並且加速病毒DNA的複製。E7基因蛋白則會與pRb競爭,使得抑制型的E2F轉錄因子失效進而促進細胞的複製。晚期基因L1及L2可在寄主上皮細胞的較上層部分轉錄出強化病毒基因主的外殼,使得病毒更穩固而強化他的個別化感染。複製後的新病毒可在寄主上皮細胞剝落而流出進行下一個病毒的生命循環。 

   HPV是一個DNA病毒主要是產生皮膚部位的角質細胞病變,在最近的研究顯示99.7%子宮頸癌病例中都可以找到HPV。主要的致病機轉是E2病毒基因蛋白 調控E6及E7的作用失效,使E6 及E7過度表現E7及E6病毒基因都可以改變角質細胞的生命週期,病毒DNA結合宿主細胞的基因組,然後產生E6及E7蛋白,其中E6蛋白使得宿主細胞中P53腫瘤抑制基因失效。然後造成細胞週期啟動進而使得細胞分裂以及細胞突變機會增加。而E7蛋白使得Rb抑制快速成長基因失效,如此一來被感染細胞就更肆無忌憚的瘋狂複製,導致基底膜細胞 的調控失控,增加細胞突變發生 的機率,隨著突變不斷累積終而 造成重度癌前病變或癌症。

    簡單說HPV病毒用看似極簡單又有效的方法安靜地入侵正常細胞,使它正常的DNA在不知不覺中嵌入HPV病毒的DNA,然後這個細胞就不是原來我的我,也就是說活著目的只是在瘋狂的製造病毒的下一代,非但無法防禦而且不准自殺,實在非常像科幻片中外星人入侵地球的模式。但是被入侵細胞在製造HPV病毒時偶爾會發生突變,造成受感染的細胞全面失控而導致癌症的產生,這都不是原本健康細胞與外來的HPV病毒所願。